張弦主任：當(dāng)高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)或難治，我們還能怎么辦？

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，癌癥正在從「談之色變」走向「可防、可治、可控」，而這一切改變，離不開(kāi)臨床實(shí)踐與學(xué)術(shù)交流的持續(xù)推進(jìn)。在2026年2月4日世界癌癥日，陸道培醫(yī)院血液科張弦主任受邀做客丁香園，開(kāi)展“弦話血液”系列講座，結(jié)合文獻(xiàn)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，分享R/R 高侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤的治療及探索。我們將講座內(nèi)容整理成文字，分享給大家，以期幫助更多患者及家屬科學(xué)認(rèn)識(shí)，樹(shù)立信心。

01、高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的界定

從嚴(yán)格意義上講，現(xiàn)行指南中并沒(méi)有“高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤”這樣一個(gè)統(tǒng)一的分類(lèi)。但在臨床實(shí)踐中，我們確實(shí)觀察到一類(lèi)生物學(xué)行為極為兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、預(yù)后明顯不良的B細(xì)胞淋巴瘤患者群體。

這一人群大致包括：雙打擊/三打擊大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）、Burkitt淋巴瘤中的高危亞群、染色體復(fù)雜核型、TP53突變或17p缺失等遺傳學(xué)高危類(lèi)型等，已有文獻(xiàn)也采用“aggressive B-cell lymphoma”這一概念，將上述多種高度侵襲性亞型納入同一研究框架之中。

02、不同高侵襲性亞型的臨床與預(yù)后特征

1. 雙打擊 / 高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤

多中心回顧性研究顯示，即便采用強(qiáng)化免疫化療方案（如R-CODOX-M/IVAC等），雖然可以改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但總體生存（OS）獲益有限。

無(wú)論是自體移植還是異基因移植，在既往治療時(shí)代中，均未顯示出穩(wěn)定、顯著的長(zhǎng)期改善效果。

在高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤中，TP53異常、FISH雙打擊、高IPI評(píng)分等因素與顯著不良預(yù)后相關(guān)，其中TP53異常的影響尤為突出。

2. Burkitt淋巴瘤中的高危人群

Burkitt淋巴瘤總體并非預(yù)后最差的亞型，尤其在兒童患者中療效較好。但有以下高危因素的患者預(yù)后差：年齡偏大、晚期分期、LDH顯著升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、腫瘤負(fù)荷大（尤其直徑 >10 cm）等。

相關(guān)文獻(xiàn)顯示：

初治獲得CR的患者，長(zhǎng)期生存率可達(dá)70%以上；

復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)成功率降至約30%；

原發(fā)難治患者，長(zhǎng)期生存率幾乎低于10%。

03、難治復(fù)發(fā)后的治療挑戰(zhàn)

對(duì)于這類(lèi)高侵襲性淋巴瘤，一旦出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)，生存率往往迅速下降至10%–20%以下。

自體移植僅在獲得緩解的患者中可能獲益，對(duì)化療耐藥患者，PFS常低于10%。

傳統(tǒng)治療時(shí)代，移植并不能克服核心生物學(xué)高危因素，這也正是CAR-T細(xì)胞治療出現(xiàn)前，治療瓶頸長(zhǎng)期無(wú)法突破的根本原因。

04、CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)

CAR-T細(xì)胞治療的出現(xiàn)，顯著改善了難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的總體結(jié)局：在真實(shí)世界研究中，整體OS和PFS均明顯提升；同時(shí)，多項(xiàng)研究顯示，CAR-T可在一定程度上克服TP53等高危分子特征的影響。

但需要強(qiáng)調(diào)的是，CAR-T并非“萬(wàn)能解藥”，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，對(duì)高度侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的療效欠佳，即使有效，維持期也很短。

基于上述現(xiàn)實(shí)，國(guó)內(nèi)外開(kāi)始探索自體造血干細(xì)胞移植 聯(lián)合 CAR-T序貫治療的新模式，治療這些高度侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。已有研究及我們中心的經(jīng)驗(yàn)顯示，自體移植續(xù)貫CAR-T（尤其是雙靶點(diǎn)CAR-T）可顯著改善高?；颊叩念A(yù)后，長(zhǎng)期無(wú)病生存率可達(dá)50-60%以上， CR率和長(zhǎng)期生存率均優(yōu)于單純CAR-T或單純自體移植。

05、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

自2020年起，我們開(kāi)展自體移植序貫CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T治療，成功完成22例，均為例難治復(fù)發(fā)患者（含雙打擊、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等，超過(guò)半數(shù)病人有TP53異常），采用自體移植聯(lián)合雙靶點(diǎn)CAR-T治療，3個(gè)月ORR 77%，CR率54%，1年OS和PFS均為56%，且可克服TP53等高危因素，安全性良好（僅1例三級(jí)腦病，無(wú)治療相關(guān)死亡）。

| 典型病例分享

中年男性，伯基特淋巴瘤（國(guó)際預(yù)后指數(shù)高危，伴T(mén)P53等多高?；蛲蛔儯?，外院多線化療后短暫緩解迅速?gòu)?fù)發(fā)，腫瘤高度播散。

治療經(jīng)過(guò)：采用沒(méi)有用過(guò)的化療藥物聯(lián)合ADC藥物無(wú)效后，緊急采集干細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，后給以密集化療及局部放療控制腫瘤，后行自體移植聯(lián)合CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T續(xù)貫治療，CAR-T后出現(xiàn)感染、發(fā)熱、凝血障礙等并發(fā)癥，積極處理后好轉(zhuǎn)。

CAR-T后兩個(gè)月評(píng)估達(dá)CR，目前已持續(xù)緩解3年半，每次檢查均正常。

總結(jié)

高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤一旦進(jìn)入難治復(fù)發(fā)階段，單純自體移植或單獨(dú)CAR-T均難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治愈。

自體移植序貫雙靶點(diǎn)CAR-T，是目前最具前景的治療策略之一，但仍有約40%的患者無(wú)法獲得長(zhǎng)期生存，需進(jìn)一步探索。

治療在進(jìn)步，但挑戰(zhàn)依然存在。我們期待在不斷探索中，為更多高?；颊邘?lái)真正的長(zhǎng)期生存希望。

專(zhuān)家介紹

張弦主任

主任醫(yī)師，血液學(xué)博士。擅長(zhǎng)各種良性惡性血液病的MICM（形態(tài)、免疫分型、染色體、融合基因、基因突變）綜合診斷，并根據(jù)相應(yīng)結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)度分層分層，給以相應(yīng)個(gè)體化治療。擅長(zhǎng)惡性血液病治療，特別是各型白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的化療、靶向治療和CAR-T治療。在復(fù)發(fā)/難治惡性血液病方面積累大量經(jīng)驗(yàn)，參考國(guó)際最新藥物和免疫療法，為患者制定個(gè)體化治療方案。擅長(zhǎng)急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療，無(wú)論是初治還是復(fù)發(fā)均有大量成功經(jīng)驗(yàn)并發(fā)表相關(guān)文章。擅長(zhǎng)自體移植治療淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。

出診時(shí)間：燕達(dá)院區(qū) 每周二上午；亦莊院區(qū) 每周五上午。